Un fármaco recién aprobado y que es el primero en reflejar la comprensión científica actual de la esclerosis múltiple (EM) - está manteniendo una nueva esperanza para los cientos de miles de estadounidenses que viven con la enfermedad.

También destaca la importancia de los científicos clínicos como el Dr. Stephen Hauser de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), que están trabajando para transformar la investigación en curas para los pacientes.

La Administración de Drogas y Alimentos (FDA) aprobó el martes la droga ocrelizumab (nombre comercial Ocrevus) para tratar tanto la EM recurrente-remitente como la EM primaria progresiva, siendo así la primera vez que se dispone de una terapia para las formas graves de la enfermedad.

La droga, la primera que apunta a las células B en el cuerpo humano, surgió del trabajo de Hauser, catedrático de neurología de la Universidad de California en San Francisco, cuyo equipo perseveró durante décadas en el esclarecimiento de la ciencia detrás de la EM, defendiendo hallazgos que contradecían suposiciones de larga data y traduciendo a la ciencia en una terapia.

Una enfermedad devastadora

En la EM, el sistema inmunitario ataca la mielina protectora que cubre alrededor de las células nerviosas, despojándolas como aislamiento de los cables eléctricos. Ahora sabemos, en gran parte gracias a Hauser y sus colegas, que las células inmunes conocidas como células B conducen el ataque, confundiendo la proteína mielina con agentes nocivos. Los ataques causan inflamación que interrumpe la comunicación entre las células nerviosas.

El primer episodio de EM suele afectar a principios de la edad adulta y la enfermedad avanza a lo largo de los años a una discapacidad devastadora. Dependiendo de donde ocurre la inflamación - el cerebro, la médula espinal o los nervios ópticos - los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular, incoordinación, dificultades de la vejiga, problemas visuales y cognitivos.

En la EM recurrente-remitente, la forma más común, las personas experimentan brotes intermitentes de síntomas, seguidos de períodos de recuperación completa o parcial.

Aproximadamente una de cada 10 personas con EM tiene la forma primaria más intratable y experimenta un empeoramiento constante de los síntomas sin remisión.

No existen curas para la EM, y los tratamientos existentes sólo reducen parcialmente los síntomas de EM recurrente-remitente. No todas las terapias han sido eficaces para la EM primaria progresiva - hasta ahora. La aprobación del ocrelizumab viene tras estudios que han mostrado resultados notables para ambas formas de la enfermedad.

La promesa de la nueva droga

En diciembre de 2016, el New England Journal of Medicine publicó los espectaculares resultados de un par de importantes ensayos clínicos internacionales dirigidos por Hauser, lo que confirma que el ocrelizumab puede bloquear la inflamación que impulsa la enfermedad. Los ensayos, conocidos como OPERA I y OPERA II, compararon la eficacia y la seguridad del ocrelizumab con el del interferón beta-1a, el tratamiento estándar actual para la EM recurrente-remitente. Ocrelizumab redujo las tasas anuales de recaída en un 47%, disminuyó la discapacidad en un 43% y redujo las lesiones inflamatorias en el cerebro en un 95% en comparación con el interferón.

Un ensayo clínico separado, conocido como ORATORIO, encontró que el ocrelizumab podría moderadamente disminuir el avance de la EM primaria progresiva, que hasta ahora ha sido resistente al tratamiento.

Estos ensayos de Fase III han demostrado que el ocrelizumab, un anticuerpo que se dirige a la molécula CD20 en la superficie de las células B, es extremadamente eficaz para la EM recidivante-remitente, causada por células B que circulan en la sangre y se dirigen al sistema nervioso donde ocurre la inflamación. Estas células B, aproximadamente el 2% de las células B del cuerpo, se destruyen de forma fiable y durante varios meses con cada dosis de tratamiento con ocrelizumab, que se administra por infusión cada seis meses. Los ensayos fueron patrocinados por F. Hoffman-La Roche (Roche), la compañía que posee la patente sobre ocrelizumab.

"La disponibilidad de un tratamiento altamente eficaz y bien tolerado significa que las personas en el comienzo de su EM pueden ser tratadas con una terapia que bloqueará esencialmente y completamente la inflamación en la mielina que provoca recaídas y la remisión", dijo Hauser, presidente del Weill Institute for Neurosciences de la UCSF. "Y estamos optimistas de que al hacerlo, la perspectiva a lo largo de muchos años será aún más favorable de lo que es hoy".

Los investigadores creen que la EM primaria progresiva es causada por el otro 98% de nuestras células B que viven en áreas protegidas dentro del tejido cerebral. Ocrelizumab es sólo modestamente eficaz en la orientación de estas células B ocultas. Sin embargo, es la primera terapia que tiene algún efecto sobre la EM primaria progresiva.

Esperanza para los pacientes

La aprobación de ocrelizumab podría significar una nueva perspectiva para pacientes como Sarah Warto, una de los pacientes de Hauser.

Diagnosticada con EM recurrente-remitente mientras era una estudiante universitaria hace más de una década, Warto ha experimentado varios ataques de síntomas de la enfermedad que han variado de la percepción de profundidad deteriorada a la dificultad de caminar.

Su brote más reciente ocurrió después de haber dado a luz a su hija hace dos años. "Tuve un ataque bastante severo que realmente limitó mi habilidad para usar mi pierna, podía caminar un minuto y luego, al cabo de un minuto, era como si una persona totalmente diferente se hubiera apoderado de mi cuerpo", dijo.

Con el ocrelizumab en el horizonte, sueña con un futuro libre de recaídas, especialmente cuando piensa en tener un segundo hijo.

Encontrar un mejor modelo

La aprobación de ocrelizumab marca un cambio en el tratamiento de la esclerosis múltiple que ha tardado varias décadas en su fabricación y que ha superado muchos obstáculos.

Hace apenas 15 años, Hauser y sus colegas fueron informados por los Institutos Nacionales de Salud de que su propuesta para probar un fármaco de EM de células B dirigidas no tenía "plausibilidad biológica".

En ese momento, todavía era ampliamente aceptado que otro tipo de células inmunitarias, conocidas como células T, eran los culpables detrás de la EM - una idea basada en un modelo de ratpon inexacto de la enfermedad. En los ratones, los investigadores podrían transmitir una condición similar a la EM de un animal a otro simplemente mediante la transferencia de células T, pero los cambios de tejido subyacente en los ratones no se asemejan mucho a los de la EM humana. Sin embargo, la mayoría de los investigadores se resistieron a la discrepancia y continuaron dependiendo de estos modelos.

Cuando Hauser comenzó su propio laboratorio en la Universidad de Harvard en 1986, se propuso encontrar un modelo de EM que tuviera más fidelidad a la enfermedad humana. Este trabajo continuó después de que se trasladó a la UCSF en 1992 para convertirse en profesor y presidente del Departamento de Neurología. Después de muchos años de contratiempos, Hauser a mediados de la década de 1990, junto con los becarios posdoctorales Luca Massacesi y Claude Genain, desarrollaron un nuevo modelo animal que replicaba los cambios de comportamiento y tejidos observados en la EM humana.

El nuevo modelo llevó a lo que Hauser llama su primer momento eureka: cuando vieron anticuerpos fuertemente unidos a las proteínas de la mielina degenerándose. Estos eran los mismos anticuerpos que se podían detectar en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con EM, y se habían utilizado durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico para la EM, pero se consideraban insignificantes para el mecanismo de la enfermedad porque eran producidos por células B en lugar de células T. Aquí estaban, claramente cómplices de la enfermedad.

En el nuevo modelo animal, los investigadores encontraron que podían transmitir la condición similar a la EM de un animal a otro sólo si transferían anticuerpos y células B junto con células T.

"Este fue un cambio de paradigma para el campo", dijo Hauser. Él y su equipo ahora creían que los anticuerpos que trabajaban junto a las células T eran clave para la destrucción de la mielina. Sería otro par de años antes de que se dieran cuenta de que todavía no había dado en el clavo.

Un segundo momento Eureka

Como científico clínico, Hauser estaba ansioso por aplicar sus descubrimientos de laboratorio hacia una nueva terapia. Él y sus colegas escribieron una subvención a los Institutos Nacionales de Salud, proponiendo probar un fármaco anticancerígeno existente, el rituximab, que apuntaba a las células B y había sido aprobado para el linfoma de células B. Esperaban que en pacientes con EM, el fármaco para matar células B, detuviera la producción de anticuerpos que causan la inflamación.

Los Institutos Nacionales de Salud desestimaron su propuesta, lo que sugería que sería financiada sólo si se cambiaba a una terapia de células T.

"Estábamos devastados", dijo Hauser. Pero no estábamos dispuestos a dejarlo.

En 2001, se acercó a Genentech, el fabricante de rituximab, y después de 18 meses de discusiones y lo que todo el mundo reconoció eran bajas posibilidades de éxito, comenzaron un ensayo preliminar que les permitiría probar una dosis de la droga.

Debido a que los anticuerpos no son producidos directamente por células B, sino por células intermedias de larga vida conocidas como células plasmáticas que no serían directamente atacadas por el fármaco, Hauser y su equipo creyeron que tomarían varias dosis del fármaco para eliminar los anticuerpos.

"Esperábamos que con una dosis pudiéramos ver un pequeño efecto que nos diera coraje para emprender estudios más largos", dijo Hauser.

En cambio, vieron un efecto mucho más dramático de lo que imaginaban.

"Hubo un bloqueo casi inmediato y casi completo de toda nueva inflamación en la gente que había recibido la droga", dijo Hauser.

Los impresionantes resultados después de una sola dosis les dijeron dos cosas. "Primero que teníamos algo que era probable que ayudara a muchos cientos de miles de personas, y segundo que la ciencia que había impulsado los experimentos estaba mal", dijo Hauser.

Casi con seguridad no fueron los anticuerpos que provocaron el daño nervioso, un proceso que habría tardado más en revertirse, pero en las células B mismas.

Importancia de los clínico-científicos

La conversación casual entre el banco y la cabecera era clave para resolver el misterio de la EM, y los clínicos-científicos como Hauser son conductos esenciales. "Los clínico-científicos siempre están trabajando en dos áreas", dijo. "Queremos entender lo más profundamente posible la causa de la enfermedad que estamos estudiando, y también nos sentimos responsables de impulsar esa comprensión hacia adelante para mejores terapias hoy".

Unos años más tarde, Genentech, adquirida por Roche, desarrolló el ocrelizumab, una nueva droga dirigida a las células B, diseñada para ser más segura y fácil de administrar. Eso estableció el fármaco en el camino para los estudios clínicos y, en última instancia, la aprobación de los pacientes.

"Mi esperanza es que el ocrelizumab haga una diferencia que cambie la vida de muchos cientos de miles de personas con EM hoy, y muchos más que puedan desarrollar EM en el futuro", dijo Hauser.