El antibiótico doxiciclina, al reducir la toxicidad de una proteína involucrada en las acumulaciones que llevan a la muerte de neuronas relacionadas con la producción de dopamina, podría evitar el progreso de la enfermedad de Párkinson.

Un estudio publicado en febrero en la revista Scientific Reports sugiere que la doxiciclina, un antibiótico utilizado contra las infecciones bacterianas durante más de medio siglo, se puede prescribir en dosis más bajas para el tratamiento de la enfermedad de Párkinson.

Según los autores, la doxiciclina reduce la toxicidad de la α-sinucleína, una proteína que, bajo ciertas condiciones, forma acumulaciones anormales de agregados en las células del sistema nervioso central, las cuales resultan dañadas como resultado. La muerte de las neuronas dopaminérgicas (que producen el neurotransmisor dopamina) es el principal acontecimiento relacionado con el desarrollo de los síntomas como temblor, lento movimiento voluntario y rigidez, entre otros. Actualmente no existen fármacos capaces de detener el progreso de este proceso degenerativo.

Tres científicos brasileños participaron en el estudio, apoyado por la FAPESP: Elaine Del-Bel, afiliada a la Escuela de Odontología de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FORP-USP), Leandro RS Barbosa y Rosangela Itri, del mismo Instituto de Física (IF-USP) en la ciudad de São Paulo.

"Tenemos datos emocionantes de experimentos con ratones y grandes expectativas de que el efecto neuroprotector también se observará en pacientes humanos", dijo Del-Bel. "Este tratamiento podría evitar que el Parkinson progrese, y por lo tanto planeamos iniciar un ensayo clínico en breve".

El descubrimiento ocurrió hace cinco años, cuando Marcio Lazzarini, ex alumno de Del-Bel, estaba realizando estudios postdoctorales en el Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Alemania. Mientras buscaba posibles tratamientos alternativos para el Párkinson en experimentos con ratones, el grupo usó un modelo bien conocido para inducir una afección similar. El modelo consiste en la administración de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), una neurotoxina que causa la muerte de las neuronas dopaminérgicas.

"Para nuestra sorpresa, sólo dos de los 40 ratones que recibieron 6-OHDA desarrollaron síntomas de parkinsonismo, mientras que el resto permaneció sano", dijo Del-Bel. "Un técnico de laboratorio se dio cuenta de que los ratones habían sido alimentados por error con chow (alimento especial) que contiene doxiciclinina, por lo que decidimos investigar la hipótesis de que podría haber protegido las neuronas".

El grupo repitió el experimento, agregando un segundo grupo de animales que recibieron doxiciclina en dosis bajas por inyección peritoneal en lugar de recibirla en su alimento. Ambos casos tuvieron éxito.

La comprensión de los mecanismos detrás del efecto neuroprotector de la doxiciclina fue el foco de los estudios más recientes del mismo grupo, realizados en colaboración con el grupo liderado por Rosana Chehin, investigadora de la Universidad de Tucumán en Argentina, así como Rita Raisman-Vozari y Julia Sepulveda- Díaz, investigadores del Instituto de Cerebro y Médula Ósea (ICM) en París, Francia.

En estos nuevos ensayos, que incluyeron métodos de caracterización estructural y espectroscópica, el foco fue la proteína α-sinucleína, considerada una de las principales causas de muerte de las neuronas dopaminérgicas. "Α-Sinucleína es una pequeña proteína no estructurada que, en presencia de la membrana celular, se agrupa para formar fibrillas con múltiples capas ordenadas regularmente de láminas beta a lo largo del eje que llamamos fibrillas amiloides. Esta proteína no es tóxica para las células, lo que daña las células es la llamada etapa oligomérica formada por pequeñas cantidades de α-sinucleína agregada, que pueden dañar las membranas neuronales", dijo Itri.

Los investigadores sintetizaron pequeños oligómeros de α-sinucleína y realizaron ensayos in vitro para averiguar si la doxiciclina interfería en el proceso de agregación y formación de fibrillas.

Con una combinación de tres técnicas: resonancia magnética nuclear, difusión de rayos X y espectroscopía infrarroja, pudieron observar dos situaciones distintas. En medio sin doxiciclina, la α-sinucleína se agregó y comenzó a formar fibrilas amiloides. En el medio que contiene el antibiótico, la α-sinucleína formó otro tipo de agregado con una forma y tamaño diferentes. "En las pruebas con células cultivadas y membranas modelo, observamos que no causaron daño a la membrana celular", dijo Itri.

Las pruebas en cultivo se realizaron en células de neuroblastoma humano inmortalizadas. Utilizando microscopía electrónica de transmisión, el grupo observó que la presencia de doxiciclina en el medio de cultivo redujo la agregación de α-sinucleína en más del 80%. "Como resultado, la viabilidad celular aumentó en más del 80 por ciento", dijo Del-Bel.

Del-Bel ha investigado más profundamente los efectos del tratamiento con doxiciclina en ratones. "Todavía no hemos publicado datos, pero puedo decir de inmediato que la doxiciclina mejora los síntomas de la enfermedad en el modelo animal", agregó Del-Bel. "Los resultados preliminares sugieren que además de su acción antiinflamatoria a través de una reducción en la liberación de algunas citoquinas, doxiciclina también altera la expresión de genes clave para el desarrollo de Párkinson".

De acuerdo con Del-Bel, la evidencia en la literatura científica muestra que la α-sinucleína se agrega y causa daño no sólo a las neuronas sino también a los astrocitos y otras células gliales. Además de la enfermedad de Parkinson, el proceso está asociado con el desarrollo de otras enfermedades neurodegenerativas, como la demencia del cuerpo de Lewy (LBD), la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzhéimer. Estudios futuros investigarán si la doxiciclina también puede tener un efecto beneficioso en estas otras situaciones.