En un proyecto financiado por el Austrian Science Fund (FWF) los científicos de la Universidad de Graz modificaron y reforzaron un péptido derivado de la leche materna para permitirle detectar específicamente las células cancerosas e inducir su muerte celular. La investigación abre la posibilidad de un nuevo enfoque terapéutico para los tipos de cáncer con tratabilidad limitada en el momento actual.

Muchos tipos de cáncer responden bien al tratamiento si se detectan tempranamente y se tratan con quimioterapia eficaz. Pero los tipos que son poco tratables incluyen el cáncer de piel y cáncer de cerebro (glioblastoma) así como también ocurre con las metástasis, es decir células tumorales que se extienden a partes remotas del cuerpo a través del torrente sanguíneo. Pero incluso la célula cancerosa más maligna tiene un punto débil, un talón de Aquiles. A diferencia de las células sanas, la membrana que envuelve las células cancerosas lleva en su lado externo las moléculas negativamente cargadas, la fosfatidilserina lipídica (PS, por sus sigla en inglés). Esto significa que PS puede servir como un marcador para el cáncer. Con el apoyo del FWF, un equipo del Departamento de Biociencias Moleculares de la Universidad de Graz ha desarrollado, como se señaló, una nueva arma que selectivamente se centra en este talón de Aquiles.

Flecha tallada de péptido en la leche materna

En un proyecto de FWF anterior, el equipo del investigador principal Dagmar Zweytick ya había comprobado que el marcador de cáncer PS era un objetivo adecuado para la medicación antitumoral, ya que era detectable en membranas de varios tipos de cáncer e incluso metástasis. En el presente proyecto de seguimiento, el equipo ha logrado perfeccionar un péptido de defensa humana en una "flecha" que apunta a las células cancerosas. Una parte activa modificada y reforzada del péptido lactoferricina, que se encuentra en un precursor en la leche materna, identifica varios tipos de células cancerosas, incluyendo melanoma y glioblastoma. Las unidades del péptido cargadas positivamente localizan selectivamente las PS cargadas negativamente expuestas en la superficie de las células cancerosas, se acoplan a ellas y en pocas horas inducen la muerte celular (una orden que de otro modo está bloqueada en las células cancerosas). Sin embargo, las variantes de péptido no interactúan con células sanas del cuerpo.

Matar el cáncer sin dañar las células sanas

"El mayor desafío en el proceso de diseño fue encontrar el equilibrio adecuado de toxicidad y especificidad. Si los péptidos se hacen demasiado activos, también atacarán a las células sanas. En las pruebas de control siempre se aseguró de que los péptidos sólo localizarían a las células cancerosas y no tocarían a las células normales", explican el investigador principal Dagmar Zweytick y la investigadora postdoctoral Sabrina Riedl. El biofísico ha estado trabajando en la lactoferricina desde 2002.

Un precursor de la pequeña molécula de la proteína está presente en la leche materna, una sustancia que no sólo alimenta a un niño recién nacido pero también le ayuda a construir un sistema antimicrobiano fuerte de defensa. Como parte del sistema inmune innato, la lactoferricina es la primera reacción de defensa del cuerpo frente a células no receptoras cargadas negativamente, como bacterias y hongos, pero también contra células corporales mutadas, como las células cancerosas. De todas formas, antes de que el péptido de defensa pueda ser utilizado como un arma antitumoral, tiene que ser reconstruido de una manera dirigida para ser mejorado en su actividad.

Entre julio de 2012 y junio de 2016, un equipo de cinco miembros trabajó en la disposición ideal de los bloques químicos (aminoácidos) del componente péptido activo que tiene la forma de una horquilla. El equipo comenzó el proceso de diseño simulando variantes de niveles de actividad prometedores en un modelo de computadora. Se sintetizaron unas quince variantes de la sustancia sobre la base de estos diseños y luego se ensayaron en modelos de membrana y "in vitro" en líneas celulares de cáncer.

En colaboración con Beate Rinner de la Universidad Médica de Graz, las dos variantes más auspiciosas fueron probadas "in vivo". Los investigadores compararon xenotransplantes de ratón tratados con péptidos y no tratados (ratones donde crecen células de cáncer humanas). En los ratones de cáncer tratados con péptido, los investigadores observaron una regresión fuerte o incluso completa de los tumores, logrando un promedio de 85% de regresión en el caso de melanoma y hasta un 50% en el caso de glioblastoma en comparación con ratones de cáncer no tratados. Un tercer grupo de control de ratones sanos permaneció ileso cuando se trató con el agente. Las variantes modificadas mostraron una eficacia aproximadamente diez veces mayor que el péptido original de la leche materna.

Las variantes del péptido activo con un efecto antitumoral ya han sido patentadas en la UE y los EE.UU. (respectivamente, están pendientes de patente). El equipo de Dagmar Zweytick está ahora colaborando con una empresa farmacéutica en el contexto de un proyecto financiado por la Agencia de Promoción de la Investigación de Austria FFG en la preparación de estudios pre-clínicos. El nuevo agente antitumoral se debe administrar preferiblemente por vía intravenosa de manera que también llegue a las metástasis. Las cuestiones que se están probando actualmente incluyen la estabilidad del péptido en el sistema sanguíneo, si puede cruzar la barrera hematoencefálica y cómo la "punta de flecha" anti tumores se puede afilar aún más.