Metadona: El opioide que podría reemplazar a la morfina para el dolor crónico

Administrar metadona en lugar de morfina es un tratamiento farmacológico más adecuado en la lucha contra el dolor crónico, según revela un nuevo artículo publicado en el Journal of Clinical Investigation en el que participan los expertos Vicent Casadó, Estefanía Moreno y Verònica Casadó Anguera, del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

En el trabajo, que describe en modelos celulares y animales el mecanismo de acción molecular que produce los beneficios terapéuticos de la metadona, también participan expertos de los Institutos Nacionales de Salud, la Universidad de Maryland y el Hospital General de Massachusetts (EE UU), entre otras instituciones.

El dolor crónico responde muy bien a los opiáceos en un primer momento, pero a largo plazo el tratamiento fracasa por la tolerancia y el riesgo de adicción

Las sustancias adictivas inciden sobre un circuito nervioso –la vía mesolímbica– que está relacionado con los mecanismos de recompensa natural del cerebro. Este sistema de recompensa mesolímbico tiene como base neurológica las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), que liberan dopamina en el núcleo accumbens y son responsables de la respuesta adictiva a los opioides y otros compuestos.

En concreto, los receptores MOR promueven la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y, por tanto, participan en los efectos tanto analgésicos como adictivos de los opiáceos. Por el contrario, los receptores Gal1R contrarrestan los efectos de los receptores MOR, dado que causan una disminución de la liberación de dopamina.

Tanto el receptor Gal1R como el MOR pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), el mayor grupo de proteínas de membrana implicadas en la transducción de señales celulares y en el control de funciones esenciales de las células (neurotransmisión, metabolismo, proliferación, diferenciación, etc.). Por ello, su papel es clave en muchas disfunciones relacionadas con patologías y en la respuesta fisiológica a los fármacos.

Además, se ha demostrado que la capacidad de formación de dímeros entre los receptores GPCR (homodímeros o heterodímeros) está asociada a la adquisición de nuevas propiedades farmacológicas y funcionales distintas a las de sus componentes individuales, una condición que permite un control más fino de sus funciones fisiológicas.

En este contexto, diseñar fármacos que interaccionen con estos complejos oligoméricos de algunos receptores –con una localización específica– implicados en una patología determinada permitiría perfilar nuevas estrategias para disminuir los efectos secundarios y mejorar la efectividad de los tratamientos farmacológicos.

Metadona versus morfina

Según el nuevo trabajo, en los modelos murinos estudiados un alto porcentaje de los receptores Gal1R y MOR forman heterómeros MOR-Gal1R en el área tegmental ventral (pero no en la médula espinal).

Como la metadona actúa preferentemente sobre los receptores MOR cuando no forman heterómeros con los Gal1R, su efecto es principalmente periférico. Por este motivo, la capacidad de la metadona para activar el sistema dopaminérgico es menor en comparación con la morfina y el fentanilo, que pueden actuar indistintamente sobre los receptores MOR o sobre los complejos MOR-Gal1R. Esto explicaría la mayor proporción de efectos analgésicos de la administración de metadona, sustancia que se podría perfilar como el opiáceo no adictivo más indicado para tratar el dolor crónico.

Según los expertos, la capacidad de formar heterómeros también se podría utilizar como una nueva estrategia terapéutica para contrarrestar los efectos dopaminérgicos adictivos de los opiáceos. Cabe recordar que, en trabajos anteriores, el equipo ya había demostrado que la galanina –neuropéptido con propiedades neurotróficas y neuroprotectoras– es capaz de causar una disminución en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.

El trabajo describe en modelos celulares y animales el mecanismo de acción molecular que produce los beneficios terapéuticos de la metadona

Por lo tanto, los efectos generados por la activación de los receptores MOR del área tegmental ventral –que forman heterómeros con los receptores Gal1R– podrían contrarrestarse mediante la coadministración de ligandos de Gal1R con opiáceos.

Los opiáceos en la adicción farmacológica

Una de cada cinco personas en Europa sufre dolor crónico, de moderado a severo, y un tercio de los afectados se encuentra con limitaciones para mantener un estilo de vida independiente debido al dolor. Según los datos, hay cerca de cincuenta millones de afectados por esta patología entre España, Reino Unido, Francia, Alemania e Italia. En el caso de Estados Unidos, entre cincuenta y cien millones de personas sufren dolor continuo y la dependencia farmacológica de muchos afectados a los opiáceos ha generado una auténtica crisis de salud pública.

El dolor crónico responde muy bien a los opiáceos en un primer momento, pero a largo plazo el tratamiento fracasa, sobre todo por la tolerancia a los medicamentos prescritos y el riesgo de dependencia y adicción. Para los expertos, es decisivo potenciar nuevas alternativas terapéuticas que aprovechen la eficacia de los opiáceos y eviten los efectos secundarios derivados de la tolerancia y la adicción.