Investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del CSIC Y la Universidad Miguel Hernández de Elche, han identificado un mecanismo hasta ahora desconocido que permite al glioblastoma, un tumor cerebral altamente invasivo, escapar del sistema inmune y seguir progresando. La investigación se ha realizado en colaboración con el Servicio de Hematología del Hospital Clínico Virgen de la Arrixaca-IMIB de la Universidad de Murcia y el Albert Einstein College of Medicine.

El hallazgo, publicado en la revista Oncotarget, abre la puerta a nuevas terapias no dirigidas directamente contra el tumor, sino contra unas células denominadas pericitos, que rodean los vasos sanguíneos del cerebro y que desempeñan un papel crucial en la inadecuada respuesta del sistema inmune.

“Las células de glioblastoma actúan sobre otras que rodean los vasos sanguíneos del cerebro, denominadas pericitos, encargadas de desencadenar en condiciones normales la respuesta inmune. Esta interacción con las células malignas del glioblastoma impide a los pericitos poner en marcha la respuesta inmune. Como consecuencia, los linfocitos T destructivos se vuelven incapaces de atacar el tumor. El cerebro no detecta el glioblastoma y no puede reaccionar contra él”, explica Salvador Martínez, director del grupo de Neurobiología Experimental del Instituto de Neurociencias, que ha liderado la investigación.

Este trabajo evidencia por primera vez que es la interacción con las células tumorales la que hace que los pericitos pasen de ser supresores del tumor a promoverlo. El grupo de Martínez ha comprobado, además, que cuando bloquean la acción que ejercen las células del glioblastoma sobre los pericitos, el tumor ya no puede anular la respuesta inmune y, por tanto, es susceptible de ser destruido. Esta interferencia del glioblastoma en la función inmunosupresora de los pericitos puede representar un nuevo objetivo para el desarrollo de nuevas terapias.

De hecho, ya hay varias moléculas candidatas que pueden actuar en esa interacción. “Si logramos impedir que las células tumorales puedan interactuar con los pericitos, el sistema inmune podrá reaccionar contra el tumor y destruirlo”, destaca Martínez.

“Hemos visto que este mecanismo inmunosupresor depende de la interacción entre los receptores PD1 y PDL1. Actualmente se están haciendo ensayos clínicos con moléculas contra estos receptores. Un inconveniente es que se están administrando estas moléculas por vía intravenosa, por lo que han de atravesar la barrera hematoencefálica que aísla al cerebro y las hace menos eficaces”, aclara Martínez.

“Si en lugar de ser intravenosa, esta terapia experimental se administrara mediante una punción lumbar, para que se distribuya a través del líquido cefalorraquídeo, probablemente tendría más eficacia. Es lo que vamos a probar ahora en modelos animales. Si conseguimos demostrar en estos modelos animales de forma repetitiva que el método no es tóxico y es seguro, y la administración por punción lumbar lo es, podríamos ir a un ensayo clínico. Tenemos ilusión por llevar a cabo estos experimentos”, destaca. 

Nueva diana terapéutica más específica

Las terapias existentes ahora frente al glioblastoma van dirigidas contra las células del tumor. Sin embargo, no es solo la célula del tumor la que está impidiendo al sistema inmune trabajar con eficacia, sino el pericito, es decir, las células del propio cerebro. “Nosotros hemos detectado una nueva diana terapéutica que no va dirigida contra el tumor, sino contra las células que rodean a los vasos sanguíneos, los pericitos, que son los que realmente están bloqueando la acción defensiva del sistema inmune”.

Otro punto fuerte de este estudio ha sido el uso de injertos de células de glioblastoma humano en ratones (xenoinjertos) con capacidad de respuesta inmune, que hace al modelo experimental que ha utilizado el equipo de Salvador Martínez más relevante para demostrar un mecanismo inmunorregulador activado por el glioblastoma humano. Con él han demostrado que, los ratones inmunocompetentes son incapaces de rechazar el tumor de glioblastoma humano, debido a la potente capacidad de las células de glioblastoma para inducir la tolerancia inmune.

Los mecanismos que permiten a las células de glioblastoma inducir un estado tolerante tan profundo al tumor, y también puede representar un enfoque novedoso para desarrollar nuevos diseños experimentales que permitan estudiar las interacciones entre el sistema inmunitario y el glioblastoma.