Un fármaco hace a las células cancerosas más visibles para el sistema inmunitario

Un medicamento que ya está clínicamente disponible para el tratamiento de las náuseas y la psicosis, llamado proclorperazina (PCZ), consigue que las células cancerosas sean más visibles para el sistema inmunitario. El tratamiento temporal de los pacientes con cáncer con este fármaco también dio lugar a la agrupación de receptores en las células tumorales dentro de los pacientes, según publican los investigadores en la revista 'Cell'.

Concretamente, este fármaco inhibe la internalización de los receptores en la superficie de las células tumorales, aumentando así la capacidad de los anticuerpos contra el cáncer para unirse a los receptores y montar respuestas inmunológicas más eficaces.

La PCZ aumentó la capacidad de los anticuerpos contra el cáncer para reducir el crecimiento del tumor en los ratones, al aumentar temporalmente la agrupación de un receptor al que se dirigen los anticuerpos contra el cáncer en la superficie de las células tumorales.

"Esto representa un cambio potencialmente disruptivo en los enfoques clínicos para mejorar la orientación terapéutica a medida que se hace posible la oportunidad de mover temporalmente los objetivos farmacológicos dentro de las células tumorales de los pacientes", explica la autora principal Fiona Simpson, investigadora del cáncer de la Universidad de Queensland.

Además de tratar las náuseas y la psicosis, la PCZ se usa actualmente en estudios de laboratorio como un inhibidor de la endocitosis, un proceso por el cual las sustancias se introducen en la célula. La inhibición temporal de la endocitosis a través de moléculas como PCZ se ha propuesto para numerosas aplicaciones clínicas, incluido el control de la infección viral, la epilepsia y la enfermedad renal crónica.

Para ayudar a acercar este enfoque a la traducción clínica, Simpson y su equipo desarrollaron recientemente un método de imagen para medir de manera confiable la endocitosis en humanos.

Cuando analizaron muestras tumorales de pacientes con carcinoma de células escamosas, encontraron que una disminución en la endocitosis de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se asoció con mejores respuestas clínicas al medicamento contra el cáncer cetuximab, un anticuerpo que se une e inhibe el EGFR.

"Descubrimos que si detuvimos los objetivos del fármaco que entraban en las células al inhibir el proceso de absorción, llamado endocitosis, obtendríamos una respuesta inmune realmente grande contra los tumores en ratones", dice Simpson.

"Esto llevó al concepto de que la detención temporal de la endocitosis de los receptores que son el objetivo de las terapias con anticuerpos monoclonales se puede utilizar para mejorar los resultados clínicos", añade.

Sus hallazgos sugirieron que la inhibición de la endocitosis en humanos, que aumenta la agrupación de EGFR en la superficie de las células tumorales, lo que aumenta la disponibilidad del receptor para unirse al anticuerpo, debería conducir a mejores resultados para los pacientes tratados con ciertos anticuerpos terapéuticos.

Al explorar esta idea en el nuevo estudio con un anticuerpo terapéutico diferente, Simpson y su equipo mostraron que PCZ mejoró las respuestas inmunes de las células tumorales al cetuximab. En ratones con cáncer, la terapia combinada con PCZ y cetuximab revirtió la resistencia a la terapia con cetuximab e inhibió el crecimiento tumoral más que cualquier tratamiento solo.

De manera similar, la terapia combinada con PCZ y avelumab, un anticuerpo anticancerígeno que inhibe una proteína llamada ligando de muerte programada 1 (PD-L1), inhibió el crecimiento tumoral en ratones más que cualquier tratamiento solo.

"Estos hallazgos resaltan el papel crucial de la disponibilidad y la persistencia de la molécula dirigida por el anticuerpo terapéutico en la superficie celular de las células tumorales", dice Simpson.

Para comenzar a probar la seguridad de este enfoque en humanos, Simpson y su equipo llevaron a cabo un estudio de prueba de concepto abierto, incontrolado y de centro único en el que se administró una dosis única de PCZ por vía intravenosa a pacientes con carcinoma de células escamosas. de la cabeza y el cuello.

Se tomaron biopsias tumorales antes y después del tratamiento con PCZ. El análisis de los resultados de cuatro pacientes mostró que PCZ aumentó los sitios de unión a cetuximab y la agrupación de EGFR en la superficie de las células tumorales. "Hasta donde sabemos, esta fue la primera manipulación verificada de endocitosis en humanos", dice Simpson.

Además, las células tumorales se volvieron más homogéneas con respecto a la disponibilidad de sitios de unión a cetuximab. "En nuestros pacientes, pudimos ver el objetivo de superficie en algunas células tumorales expuestas y no en otras. Después de PCZ, todos tenían un objetivo de fármaco en su superficie, por lo que solucionó el problema de heterogeneidad", añade.

"Al superar la heterogeneidad de la disponibilidad de objetivos farmacológicos que con frecuencia caracteriza a los tumores poco sensibles o resistentes, la aplicación clínica de PCZ puede mejorar considerablemente el beneficio clínico de los anticuerpos terapéuticos".

La PCZ ya se prescribe crónicamente en algunas personas para el tratamiento de la psicosis. Desafortunadamente, durante toda la vida de uso de PCZ, los pacientes pueden mostrar una mayor incidencia de síndrome metabólico. Pero, en este caso, el uso propuesto de la droga por Simpson y sus colegas es a corto plazo, y la inhibición de la endocitosis es reversible, negando los efectos secundarios del uso crónico.

"Resulta que la PCZ en la alta concentración que usamos solo detiene el tránsito durante unas cuatro horas --asegura--. Este es tiempo suficiente para alinear las células inmunes cuando se usa un fármaco de anticuerpos contra las células tumorales", pero en teoría no es tiempo suficiente para ser realmente tóxico. Se están realizando más estudios clínicos para evaluar completamente si este enfoque se puede usar de manera segura en las personas.

El tratamiento se estudió en tumores de cáncer de cabeza y cuello, mama y cáncer colorrectal metastásico en ratones, así como en cinco pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

"Estos pacientes heroicos se ofrecieron como voluntarios para un 'ensayo sin beneficios', y dieron su consentimiento para una biopsia tumoral seguida de una transfusión intravenosa de 20 minutos de este fármaco y luego otra biopsia --destaca Simpson--. Y pudimos demostrar que la proclorperazina alteró la superficie de las células tumorales en estos pacientes".

Desde una perspectiva más amplia, el estudio prepara el escenario para probar PCZ en ensayos clínicos para tratar la epilepsia o la enfermedad renal crónica o para mejorar la efectividad de los anticuerpos anti-VIH. Según los autores, el medicamento también podría usarse como un medicamento de primera línea para prevenir o reducir las infecciones por virus altamente patógenos como el dengue o el ébola.

Actualmente, Simpson y sus colaboradores están llevando a cabo una prueba de seguridad de fase IB para evaluar la combinación de cetuximab y PCZ en cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama triple negativo y carcinoma adenoide quístico.

"Necesitamos mostrar eficacia a través de los ensayos primero, pero si funciona, podríamos usarlo para mejorar las terapias en muchos tipos diferentes de cáncer y también en otros usos --apunta--. Esperamos que una vez que haya surgido la idea, mucha gente inteligente pueda seguir con la idea y hacer que funcione aún mejor".