Se abre esperanza para una vacuna contra el Clostridium difficile

Lunes, 11/01/2016

Patógeno gástrico, que ha llegado a causar casi 30.000 muertes anuales sólo en EE.UU., tiene talón de Aquiles descubierto mediante cristalografía.

Investigadores del Centro Médico de Universidad de Vanderbilt obtuvieron la estructura cristalina de una toxina de la bacteria Clostridium difficile ("C. diff"), la principal causa de diarrea adquirida en el hospital en los Estados Unidos.

En su informe en Nature Microbiology de esta semana, revelaron que también descubrieron que el zinc es necesario para liberar las toxinas que provocan efectos perjudiciales en el colon. Los descubrimientos ayudarán a los esfuerzos para desarrollar vacunas y otras terapias novedosas para prevenir las consecuencias potencialmente fatales de infección por esta bacteria.

“Esto es ciencia básica. Creo que le da un marco para la comprensión de cómo, una vez que usted tiene una infección, las toxinas están causando la enfermedad”, dijo el autor principal D. Borden Lacy, Ph.D., profesor asociado de Patología, Microbiología e Inmunología y de Bioquímica.

Al igual que el ántrax, la difteria y el botulismo, la infección por C. diff es una enfermedad mediada por toxinas. La bacteria produce realmente dos toxinas similares: la toxina A y la toxina B. Pero a diferencia de las otras infecciones, no existe todavía ninguna vacuna u otro tratamiento que puede bloquear con eficacia tales toxinas.

Mientras tanto, C. diff se ha convertido en una importante amenaza para la salud pública. En 2011, la bacteria causó casi medio millón de infecciones en los Estados Unidos, y aproximadamente 29.000 personas murieron a causa de complicaciones intestinales, incluyendo una forma de colitis, un mes despué del diagnóstico inicial.

En 2012 y 2013, Lacy y sus colegas reportaron el mecanismo por el que la toxina B mata a las células. A principios de este año, se informó de la identificación del receptor celular que se une a la toxina. Resulta que, después de la unión a sus receptores, las toxinas están envueltas por un endosoma, o pequeña vesícula. A través de un poro se realiza en la membrana celular, cada toxina a continuación, envía piezas de sí misma que provocan dos actividades enzimáticas en la célula. Las enzimas modificar la actividad de las proteínas lo que, en última instancia, termina por matar a la célula.

En el estudio actual, los investigadores, dirigidos por el asistente de investigación de Lacy, Stacey Rutherford, generaron la estructura cristalina de la toxina de C. diff. Como parte del equipo, A. Benjamin Spiller, Ph.D., profesor asociado de Farmacología y de Patología, Microbiología e Inmunología, también contribuyó a la cristalografía.

En el Laboratorio Nacional Argonne las afueras de Chicago, los investigadores recuperaron una radiografía muy centrada de una longitud de onda específica fuera del cristal. A continuación, el patrón de difracción resultante se convirtió, usando métodos computacionales, en un modelo de la toxina.

Finalmente, gracias a todo lo anterior encontraron que una pequeña sección de la toxina es “altamente conservada”, lo que significa que su secuencia de aminoácidos es idéntica a la misma secuencia en otras especies de Clostridum. Lo anterior “sugiere que los anticuerpos específicos para esta región conservada podrían proporcionar protección contra infecciones múltiples de Clostridium mediadas por toxinas y a apuntar hacia una estrategia generalizable para la generación de antígenos de una vacuna segura para esta clase de toxinas”, concluyeron.

Además, Nicole Chumbler, una estudiante graduada en el laboratorio de Lacy, que ahora es un becario postdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard, encontró que el zinc se une a la toxina y es necesario para su actividad. Las moléculas pequeñas dirigidas a la enzima de unión a zinc-podrían bloquear los efectos de la toxina.

Queda mucho por descubrir, dijo Lacy, pero cada estudio se mueve el dial un poco más a un mejor tratamiento y prevención de las infecciones por este patógeno.

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