Cambiar la señalización eléctrica natural que existe en las células fuera del sistema nervioso puede mejorar la resistencia a las infecciones bacterianas que amenazan la vida, según una nueva investigación de los biólogos de la Universidad de Tufts. Los investigadores descubrieron que la administración de fármacos, incluyendo aquellos que ya se usan en seres humanos para otros fines, hacen que el interior de la célula más cargado negativamente refuerze la respuesta inmune innata a la infección y lesión por E. coli. Esto revela un aspecto novedoso del sistema inmune -la regulación por la bioelectricidad no neuronal- y sugiere un nuevo enfoque para aplicaciones clínicas en medicina humana. El estudio se publicó en línea el 26 de mayo de 2017, en npj Regenerative Medicine, una revista de Nature Research.

"Todas las células, y no sólo las células nerviosas, generan y reciben señales eléctricas de manera natural". Poder regular esa bioelectricidad no neuronal con los muchos canales de iones y fármacos neurotransmisores que ya están aprobados por los humanos nos da un sorprendente nuevo conjunto de herramientas para aumentar la capacidad del sistema inmunológico de resistencia a las infecciones", dijo el autor Michael Levin, profesor Vannevar Bush de biología y director del Allen Discovery Center en Tufts y el Tufts Center for Regenerative and Developmental Biology en la Escuela de Artes y Ciencias. Levin es también miembro asociado de la facultad del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.

Todos los vertebrados, de peces a personas, tienen dos tipos de inmunidad con rasgos comunes. El sistema inmune adaptativo se basa en la memoria de la exposición previa a un patógeno específico y es la base de las estrategias actuales de vacunación. El sistema inmune innato está presente desde el momento en que un óvulo es fertilizado y proporciona una primera línea de defensa contra patógenos a través de barreras de superficie, aminoácidos antimicrobianos llamados péptidos y ciertas células sanguíneas. El sistema inmune innato también juega un papel en la reparación y regeneración de los tejidos, y la interacción entre la regeneración y la inmunidad innata es un campo de estudio emergente.

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Una mejor comprensión de la inmunidad innata puede hacer avanzar los esfuerzos para combatir nuevos patógenos a los que no se ha desarrollado memoria adaptativa, abordar la migración geográfica de las enfermedades, apoyar a los pacientes con deficiencia inmune y desarrollar un tratamiento más eficaz de las lesiones traumáticas.

El potencial de la transmembrana (Vmem) -potencial de voltaje causado por las diferencias en los iones negativos y positivos en los lados opuestos de la membrana de una célula- se sabe que desempeña un papel crítico en muchas funciones esenciales en numerosos tipos celulares y los investigadores hipotetizaron que también podría afectar la inmunidad innata. En el estudio, las ranas embrionarias de Xenopus laevis infectadas con bacterias E. coli patógenas humanas fueron expuestas a compuestos, incluyendo algunos utilizados en medicina humana, para despolarizar (cargar positivamente) o hiperpolarizar (cargar negativamente) sus células. El desarrollo de las ranas X. laevis es un modelo popular para estudios regenerativos, de desarrollo, de cáncer y neurobiológicos.

Disminución de las muertes por E. coli patógena

La despolarización con diferentes agentes aumentó significativamente la capacidad de los embriones para resistir las bacterias. La proporción de embriones que sobrevivieron a la infección después de recibir ivermectina, un antiparasitario humano, aumentó en promedio un 32% en comparación con los que no recibieron el compuesto despolarizante. La mortalidad en embriones de control no tratados fue de 50 a 70%.

Para verificar que los compuestos despolarizantes estaban cambiando la carga eléctrica de las células huésped y no simplemente dañando las bacterias, se llevaron a cabo experimentos adicionales en los que se inyectaron células de renacuajo con mRNA que codificaba (proporcionaba el lenguaje genético particular) canales iónicos específicos que despolarizarían las células de rana directamente, sin afectar a las bacterias. Este enfoque validó lo observado con los fármacos despolarizantes.

Por el contrario, las células inyectadas con mRNA que codifica el canal hiperpolarizante redujeron la proporción de embriones infectados que sobrevivieron aproximadamente un 20%. Del mismo modo, la supervivencia del embrión se redujo por la exposición a compuestos químicos que hiperpolarizaron los embriones o interferían con la despolarización.

Los experimentos también encontraron que el neurotransmisor serotonina es un intermediario entre el voltaje y la respuesta inmune, un hallazgo consistente con otras investigaciones recientes del laboratorio de Levin. La fluoxetina antidepresiva común, que bloquea el movimiento de la serotonina dentro y fuera de las membranas celulares, demostró negar los efectos beneficiosos de la despolarización sobre la supervivencia del embrión.

El análisis de los genes cuya expresión fue alterada por el cambio del estado bioeléctrico de las células del tadpole encontró que la interacción entre el voltaje, la señalización del neurotransmisor y la función inmune impactan muchos de los mismos genes que están implicados en la respuesta inmune humana.

Hallazgo inesperado: Lesión aumenta la inmunidad

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Para examinar la conexión entre bioelectricos, la inmunidad y la regeneración, el estudio investigó el efecto de la amputación del brote de la cola en la supervivencia después de la infección. Sorprendentemente, la eliminación de brotes de cola de los embriones aumentó su capacidad de sobrevivir a la infección por E. coli. La lesión y la infección indujeron mecanismos de defensa comunes, incluyendo el reclutamiento de macrófagos (un tipo de glóbulo blanco que forma parte del sistema inmune innato), lo que parece aumentar la eficiencia en la eliminación de las bacterias

"Se sabía que los componentes del sistema inmune innato, tales como los macrófagos, eran esenciales para el proceso de regeneración, pero el nuevo estudio examina el lado opuesto e igualmente importante de esa relación: cómo la regeneración afecta el sistema inmunológico", dijo Jean-Francois Pare, primer autor en el paper y un asociado de investigación en el laboratorio de Levin. "La interacción entre la respuesta a las lesiones físicas y la infección tiene el potencial de revelar nuevas formas de tratar tanto las infecciones como las lesiones físicas graves".

Christopher J. Martyniuk, del Centro de Toxicología Ambiental y Humana y del Departamento de Ciencias Fisiológicas del Instituto de Genética de la Universidad de Florida, se unió a Pare y Levin como autor del artículo.

Los estudios para extender esta investigación a los sistemas de mamíferos están en curso en la Universidad de Tufts y el Instituto Wyss. También se necesitan más investigaciones para determinar con precisión qué células detectan los cambios bioeléctricos y transmiten el efecto a las células inmunitarias innatas implicadas, cómo las bacterias infecciosas pueden responder a los cambios en el microambiente bioeléctrico y el papel del microbioma interno en estas interacciones.