La conexión entre la resistencia a la insulina, los vasos sanguíneos poco saludables y el cáncer

A lo largo de las décadas, los científicos han demostrado repetidamente que los pacientes con niveles elevados de la hormona insulina en su sangre pueden experimentar un mayor riesgo de cáncer. Sorprendentemente, sin embargo, investigadores del Joslin Diabetes Center ahora han descubierto que los efectos dañinos de la insulina también pueden aumentar estos riesgos.

El equipo de Joslin encontró que los tumores intestinales crecen tan rápidamente en un modelo de cáncer de ratón cuyas células "epiteliales" que recubren el interior del intestino han sido modificadas genéticamente para que la insulina no pueda activar las células. Una segunda sorpresa vino cuando los investigadores descubrieron que tales tumores crecen más rápidamente en ratones cuando las células en los vasos sanguíneos que rodean el intestino fueron modificadas genéticamente de la misma manera.

La investigación destaca mecanismos biológicos impulsados ​​por la resistencia a la insulina que perjudican la salud de los vasos sanguíneos y pueden ser compartidos por el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, dice Christian Rask-Madsen, asistente de investigador de Joslin, profesor asistente en Harvard Medical School y el autor correspondiente en un paper que describe el trabajo en el diario Oncogene.

El estudio fue una colaboración entre los laboratorios de Rask-Madsen y C. Ronald Kahn, director académico de Joslin. Hace años, el laboratorio de Kahn fue pionero en técnicas para modificar genéticamente determinados tipos de células para "eliminar" la proteína receptora de insulina en la superficie celular, lo que activa las acciones de la insulina en la célula, creando un estado de resistencia a la insulina justo en estas células.

En un primer conjunto de experimentos, el investigador postdoctoral y co-autor principal Max-Felix Häring encontró que la insulina aumentó la proliferación de células tumorales epiteliales de ratón en cultivo, como se esperaba. Pero cuando él y sus compañeros de trabajo crearon ratones modificados para transportar tales células sin un receptor de insulina, los tumores crecieron a las mismas velocidades que en ratones con células tumorales epiteliales normales.

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Esa paradoja planteó interrogantes sobre el papel de la señalización de la insulina entre otras células en el microambiente tumoral que rodea a las células cancerosas, dice Rask-Madsen. Así que Xuanchun Wang, investigador postdoctoral y co-autor principal en el paper, siguió la generación de ratones que carecen de receptor de insulina en "células endoteliales vasculares" (que guía los vasos sanguíneos).

Sabiendo que la insulina puede estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, "nuestra expectativa era que eliminar la señalización de insulina en estas células podría ralentizar el crecimiento de los vasos sanguíneos y reducir la formación de tumores en estos ratones", dice Rask-Madsen. "Pero vimos lo contrario: un aumento en la formación de tumores".

En un trabajo anterior como investigador postdoctoral en el laboratorio de George King, jefe científico de Joslin, Rask-Madsen estudió los vínculos entre la resistencia a la insulina y la enfermedad arterial. Esta investigación ayudó a demostrar que la resistencia a la insulina en las células endoteliales vasculares puede crear un estado pro-inflamatorio marcado por la mayor presencia de ciertas proteínas de adhesión celular que hacen a células inmunes adherirse a las células endoteliales, el primer paso para permitir que las células inmunes viajen desde el flujo sanguíneo a los tejidos.

Ahora, aplicando el concepto a la formación de tumores, Rask-Madsen y sus colegas descubrieron signos similares de un estado pro-inflamatorio en los ratones con receptores de insulina eliminados en las células endoteliales vasculares. Estos ratones mostraron niveles más altos tanto de proteínas de adhesión celular como de células inmunes llamadas neutrófilos. Esto sería de esperar para promover la progresión del tumor y podría por lo tanto explicar el aumento de los tumores en estos ratones.

"Estamos muy interesados ​​en el seguimiento por encontrar pruebas más directas de que si se bloquea el reclutamiento de células inmunes a los tumores, se puede revertir este fenómeno en estos animales con resistencia a la insulina endotelial", dice Rask-Madsen. Además, su equipo examinará las indicaciones de que las mismas vías pueden funcionar en las personas.

Aunque los científicos han examinado la acción de la insulina en los tumores durante años, la capacidad de eliminar el receptor de insulina en tipos específicos de células tumorales añade un nivel de sofisticación a estas investigaciones, Rask-Madsen enfatiza. "También es importante mirar no sólo en diferentes transformaciones de células tumorales sino en todas las células del microambiente tumoral, incluyendo estas células endoteliales", dice.

"Tenemos una oportunidad real de proponer mecanismos para los factores de riesgo que se superponen para las enfermedades cardiovasculares y la formación de cáncer", añade. "Estamos muy interesados ​​en ver si la modificación de estos factores de riesgo podría mejorar la función vascular y reducir el riesgo de cáncer y enfermedades cardiovasculares".