Mutaciones en la sangre por envejecimiento son nuevo factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares

Científicos del Broad Institute de MIT y de Harvard han descubierto que un conjunto de mutaciones genéticas en las células sanguíneas que surgen durante el envejecimiento puede ser un nuevo factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares. En contraste con las predisposiciones genéticas heredadas y los factores de riesgo tradicionales del estilo de vida, como el tabaquismo o una dieta poco saludable, las nuevas mutaciones son "mutaciones somáticas" que se originan en las células madre en la médula ósea a medida que las personas envejecen.

Debido a que las mutaciones son relativamente frecuentes en las personas mayores (más del 10% de las personas mayores de 70 años albergan al menos una de estas mutaciones), potenciales esfuerzos futuros para detectar las mutaciones en las células sanguíneas, identificar a las personas con mayor riesgo de enfermedad coronaria , y reducir el riesgo en aquellos individuos a través de cambios en el estilo de vida o intervenciones terapéuticas podrían tener un impacto clínico significativo, según los investigadores.

"Hay más trabajo por hacer, pero estos resultados demuestran que las mutaciones pre-malignas en las células sanguíneas son una causa importante de enfermedad cardiovascular que en el futuro puede ser tratable ya sea con terapias estándar o nuevas estrategias terapéuticas basadas en estos hallazgos", dijo Benjamin Ebert, co-autor principal del nuevo estudio, miembro del instituto en Broad, profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y hematólogo en el Brigham and Women's Hospital.

El trabajo también contribuye a la comprensión más amplia de la patogénesis en la enfermedad coronaria apoyando la hipótesis de que la inflamación, además de niveles elevados de colesterol, juega un papel importante en esta enfermedad y potencialmente otras enfermedades del envejecimiento .

"Un hallazgo clave de este estudio es que las mutaciones somáticas son en realidad la modulación del riesgo de una enfermedad común, algo que no hemos visto más que en el cáncer", dijo el primer autor Siddhartha Jaiswal, patólogo en el Hospital General de Massachusetts e investigador en el laboratorio de Ebert . "Abre interesantes preguntas sobre otras enfermedades del envejecimiento en las que las mutaciones adquiridas, además del estilo de vida y los factores hereditarios, podrían modular el riesgo de enfermedad".

Investigaciones anteriores llevadas a cabo por Ebert y Jaiswal revelaron que algunas mutaciones somáticas que son capaces de conferir una ventaja selectiva a las células madre de sangre se hacen mucho más frecuentes con el envejecimiento. Ellos llamaron a esta condición "hematopoyesis clonal de potencial indeterminado" (CHIP), y encontraron que aumenta el riesgo de desarrollar un cáncer de sangre más de 10 veces y que parecía aumentar la mortalidad por ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. En el nuevo estudio, los investigadores analizaron datos de cuatro estudios de casos y controles en más de 8.000 personas y encontraron que tener una de las mutaciones relacionadas con CHIP casi duplicaba el riesgo de enfermedad coronaria, con las mutaciones confiriendo un riesgo aún mayor en las personas que previamente habían tenido un ataque al corazón antes de los 50 años.

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Mientras que los datos genéticos humanos mostraron una fuerte asociación entre CHIP y la enfermedad coronaria, el equipo esperaba descubrir la biología subyacente. Utilizando un modelo de ratón propenso a desarrollar aterosclerosis, los científicos mostraron que la pérdida de uno de los genes CHIP-mutado, Tet2, en las células de la médula ósea conduce a mayores placas ateroscleróticas en los vasos sanguíneos, la evidencia de que esta mutación puede acelerar la aterosclerosis en ratones.

Se cree que la aterosclerosis es una enfermedad de inflamación crónica que puede surgir en respuesta al exceso de colesterol en la pared del vaso. Para examinar esto a nivel celular el equipo se volvió hacia el macrófago, una célula inmunológica que se encuentra en placas ateroscleróticas que pueden desarrollarse a partir de células madre CHIP y portar las mismas mutaciones. Debido a que Tet2 y otras mutaciones relacionadas con CHIP se conocen como los llamados "reguladores epigenéticos" que pueden alterar la actividad de otros genes, el equipo examinó los niveles de expresión génica en los macrófagos mutados con Tet2 de ratones. Encontraron que las células mutadas parecen ser "hiperinflamatorias" con una mayor expresión de moléculas inflamatorias que contribuyen a la aterosclerosis. En apoyo de este hallazgo, los humanos con mutaciones TET2 también tenían mayores niveles de una de estas moléculas, IL-8, en su sangre.

El trabajo demuestra que CHIP asociados con la enfermedad coronaria en los seres humanos, que la mutación de la CHIP relacionados con el gen Tet2 causa aterosclerosis en ratones, y que un mecanismo inflamatorio probablemente subyace en el proceso. Se necesita más trabajo para demostrar si otros genes que están mutados en CHIP también conducen a un aumento de la inflamación. El equipo también está explorando si las intervenciones como la terapia para bajar el colesterol o fármacos antiinflamatorios podrían tener beneficios en las personas con CHIP.

También se cree que la inflamación modula varias otras enfermedades del envejecimiento además de las enfermedades cardiovasculares, tales como trastornos autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas. Debido a que CHIP también aumenta su frecuencia con la edad, las mutaciones somáticas que alteran los procesos inflamatorios pueden influir en varias enfermedades del envejecimiento, aunque se necesita más trabajo para probar esta posibilidad.

"Combinando el análisis genético en grandes cohortes con modelos de enfermedad y estudios de expresión génica, hemos sido capaces de confirmar los primeros indicios del papel sorprendente de CHIP en las enfermedades cardiovasculares", dijo Sekar Kathiresan, co-autor senior, director de Broad's Cardiovascular Disease Initiative , Profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y director del Centro de Medicina Genómica en el Hospital General de Massachusetts. "Más allá de las mutaciones que heredan de sus padres, este trabajo revela un nuevo mecanismo genético para la aterosclerosis-mutaciones en las células madre de sangre que surgen con el envejecimiento".