Revelan nuevo vínculo sorprendente entre la inflamación y la enfermedad mental

Hasta el 75% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico -una enfermedad autoinmune incurable comúnmente conocida como lupus- experimenta síntomas neuropsiquiátricos. Pero hasta ahora, nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a los efectos del lupus en el cerebro ha permanecido bajo las sombras. Ahora, una nueva investigación del Hospital de Niños de Boston ha arrojado una luz sobre el misterio y apunta a un nuevo medicamento potencial para proteger el cerebro de los efectos neuropsiquiátricos del lupus y otras enfermedades del sistema nervioso central (SNC). El equipo ha publicado sus descubrimientos sorprendentes en Nature.

"En general, los pacientes de lupus comúnmente tienen una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo ansiedad, depresión, dolores de cabeza, convulsiones, incluso la psicosis", dice Allison Bialas, primera autora en el estudio y compañera de investigación trabajando en el laboratorio de Michael Carroll, autor principal en el estudio, que son parte del Programa de los Niños de Boston en Medicina Celular y Molecular. "Pero su causa no ha sido clara, durante mucho tiempo ni siquiera se apreció que estos eran síntomas de la enfermedad".

Colectivamente, los síntomas neuropsiquiátricos del lupus se conocen como lupus del sistema nervioso central (SNC). El equipo de Carroll se preguntó si los cambios en el sistema inmunológico en los pacientes de lupus causaban directamente estos síntomas desde un punto de vista patológico.

"¿Cómo afecta la inflamación crónica al cerebro?"

El lupus, enfermedad que sufren al menos a 1,5 millones de estadounidenses, hace que los sistemas inmunológicos ataquen los tejidos y órganos del cuerpo. Esto hace que los glóbulos blancos del cuerpo liberen interferón alfa de tipo 1, una pequeña proteína de citoquina que actúa como alarma sistémica, desencadenando una cascada de actividad inmune adicional al unirse con los receptores en diferentes tejidos.

Hasta ahora, sin embargo, no se pensaba que estas citocinas circulantes pudieran cruzar la barrera hematoencefálica, la membrana altamente selectiva que controla la transferencia de materiales entre la circulación de sangre y los fluidos del sistema nervioso central (SNC).

"No había indicios de que el interferón tipo 1 pudiera entrar en el cerebro y activar las respuestas inmunitarias allí", dice Carroll, quien también es profesor de pediatría en la Escuela de Medicina de Harvard.

Así que, trabajando con un modelo de ratón de lupus, fue bastante inesperado cuando el equipo de Carroll descubrió que suficiente interferón alfa, de hecho, pareció permear la barrera hematoencefálica para causar cambios en el cerebro. Una vez cruzada la barrera, lanzó microglia -las células de defensa inmune del CNS- en el modo de ataque hacia las sinapsis neuronales del cerebro. Esto hizo que las sinapsis se perdieran en la corteza frontal.

"Hemos encontrado un mecanismo que vincula directamente la inflamación a la enfermedad mental", dice Carroll. "Este descubrimiento tiene enormes implicaciones para una serie de enfermedades del sistema nervioso central".

Bloqueo de los efectos de la inflamación en el cerebro

El equipo decidió ver si podían reducir la pérdida de sinapsis mediante la administración de un fármaco que bloquea el receptor de interferón alfa, llamado anti-IFNAR.

Sorprendentemente, encontraron que el anti-IFNAR parecía tener efectos neuroprotectores en ratones con lupus, previniendo la pérdida de sinapsis en comparación con ratones a los que no se les administró el fármaco. Es más, se dieron cuenta de que los ratones tratados con anti-IFNAR tenían una reducción en los signos de comportamiento asociados con enfermedades mentales como la ansiedad y los defectos cognitivos.

Aunque se necesita más estudio para determinar exactamente cómo el interferón-alfa atraviesa la barrera hematoencefálica, los hallazgos del equipo establecen una base para futuros ensayos clínicos para investigar los efectos de los fármacos anti-IFNAR en el lupus del SNC y otras enfermedades del SNC. Uno de estos anti-IFNAR, anifrolumab, se está evaluando en un ensayo clínico de fase 3 humanos para el tratamiento de otros aspectos del lupus.

"Hemos visto disfunción microglia en otras enfermedades como la esquizofrenia, y por lo tanto ahora esto nos permite conectar el lupus con otras enfermedades del SNC", dice Bialas. "El lupus del SNC no es sólo un grupo indefinido de síntomas neuropsiquiátricos, es una verdadera enfermedad del cerebro, y es algo que potencialmente podemos tratar".

Las implicaciones van más allá del lupus porque la inflamación sostiene tantas enfermedades y condiciones, que van desde el Alzheimer a la infección viral hasta el estrés crónico.

"¿Estamos perdiendo sinapsis, en algún grado variable?", sugiere Carroll. Su equipo planea averiguarlo.