Un test puede determinar en un día si un fármaco es capaz de aniquilar un tumor

“El término ‘cáncer’ es incorrecto”, suelta al inicio de una larga conversación en su laboratorio Joan Montero, investigador del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). Esta enfermedad no es una, sino muchas. Cada persona y cada tumor son un mundo, fruto de “una lotería macabra” de mutaciones que dan lugar a un crecimiento anormal de células.

A pesar de los esfuerzos para sofisticar las terapias, las más habituales todavía son muy agresivas. Los fármacos matan las células cancerígenas y en su embestida contra lo malo también se llevan lo bueno y provocan fatiga, dolores, náuseas y otros efectos secundarios. La capacidad de recuperación varía en función del paciente y del tumor.

El reto de los oncólogos es saber qué medicamentos son los mejores en cada caso clínico. La medicina de precisión alienta la esperanza de atinar con la terapia y la dosis indicadas para cada persona y su enfermedad. A día de hoy hay distintas maneras de intentar averiguarlo sin que ninguna se haya revelado como la panacea.

La más habitual es la secuenciación del ADN del tumor a partir de una muestra. El perfil genético del paciente permite al médico conocer las alteraciones concretas del caso. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón que tienen una mutación específica en el gen EGFR cuentan con un tratamiento a la carta basado en fármacos como el gefitinib. Lo mismo sucede en los pacientes con melanoma y una mutación en el gen BRAF, para los que está indicado el vemurafenib.

La enfermedad oncológica que inauguró la nueva era de la genómica del cáncer fue la leucemia mieloide a principios de siglo XXI, cuando la secuenciación genética permitió prescribir con acierto la terapia a base de imatinib en nueve de cada diez casos. Casi dos décadas después, la genética del cáncer solo consigue ponerle apellido al tumor en un 10% de los cánceres.

¿Cómo reaccionará el paciente al fármaco?

La foto molecular del tumor contiene numerosos detalles que podrían ser la llave para dar con nuevos tratamientos (por ejemplo, los ensayos en cestas). Pero en ocasiones las alteraciones nada tienen que ver con el desarrollo del cáncer. Otras veces las consecuencias de las mutaciones se desconocen.

“Hay una tendencia a convertir la medicina de precisión en sinónimo de genómica (…), basándose en que los cánceres son trastornos genéticos raros”, puso de manifiesto en 2015 un equipo de oncólogos de Harvard en un artículo en Nature Reviews. Hablaban de la necesidad de diagnósticos funcionales que complemente a la secuenciación genética.

Los ratones son otra de las fórmulas de la medicina personalizada más utilizadas para probar fármacos. Los científicos implantan el tumor humano en roedores, que se convierten en el avatar del paciente donde probar terapias en tiempo real. El proceso puede conllevar entre seis y ocho meses y solo se pueden probar una colección limitada de fármacos. Además, los animales no son humanos y tienen las defensas bajas para que su sistema inmunitario no rechace el tumor.

El test consiste en determinar cuán lejos están las células de su muerte y ver si un determinado fármaco tiene potencial para aniquilarlas.

Con cualquiera de las medidas anteriores aún es difícil dar con la terapia adecuada, subraya Montero: “Faltan marcadores predictivos de respuesta al tratamiento”. Hace tres años, en la revista Cell el científico presentó una prueba de laboratorio que en menos de 24 horas permite saber si una terapia contra el cáncer es la adecuada, sin necesidad de determinar las mutaciones de la enfermedad.

La antesala de la muerte celular

Cuando uno tiene una infección grave, el médico pide un cultivo para saber qué bacteria está detrás de la fiebre y dar con el tratamiento. Montero imaginó un test funcional parecido con las células cancerígenas durante su estancia posdoctoral en el instituto del cáncer Dana-Farber de Boston (EE UU). De entrada, parecería sencillo si no fuera porque las células humanas no son fáciles de cultivar en el laboratorio.

Al contrario que las bacterias, capaces de crecer en los medios más inhóspitos, las células tumorales se mueren en una placa de Petri si no pasan por un proceso de cultivo, lo cual ya modifica su naturaleza original. Eso dificulta manipularlas fuera del organismo del paciente y probar distintos fármacos para observar cómo perturban su existencia. Montero ha conseguido interrogarlas antes de que mueran, en menos de 24 horas, para predecir qué tratamiento acabará con ellas.

El test consiste en determinar cuán lejos están las células de su muerte y ver si un determinado fármaco tiene potencial para aniquilarlas. Los investigadores las exponen a fármacos ya aprobados y añaden un péptido sintético, que es capaz de identificar la antesala de la muerte celular inducida por la terapia días antes de que suceda.

La prueba ha funcionado para determinar qué pacientes con cáncer de ovario responderían a la quimioterapia con carboplatino. Previamente el test también demostró su capacidad predictiva en muestras anonimizadas de pacientes con leucemia mieloide crónica. En líneas celulares, mostró su potencial como herramienta de terapia personalizada en tumores hematológicos y sólidos de pulmón, mama, ovario y colon. Lo mismo en ratones con melanoma.

Más investigación

El cáncer es una de las grandes preocupaciones de la industria farmacéutica. Uno de cada tres nuevos fármacos que aprobaron el año pasado las agencias europea y estadounidense reguladoras del medicamento fueron terapias contra el cáncer, según datos de Farmaindustria.

Además, la mitad de los ensayos clínicos en España se hacen para probar nuevos tratamientos para un conjunto de enfermedades que afectó a 228.482 españoles en 2017, tal y como recogen las cifras del cáncer de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Uno de los antitumorales que se ha aprobado recientemente para tratar la leucemia linfocítica crónica, un tipo de cáncer poco común y hasta hace un par de años sin tratamiento, es el venetoclax. Este fármaco tiene la peculiaridad de ser el primero que se dirige contra la proteína BCL2 que protege a las células tumorales frente a la muerte celular inducida por la terapia.

Al cabo de unos meses de su aprobación, Montero predijo con éxito la eficacia de la nueva terapia en dos pacientes con otro tipo de cáncer hematológico, también muy agresivo y con una esperanza de vida muy corta, la neoplasia de células dendríticas pasmocitoides blásticas.

“Nuestro test también se puede utilizar para probar nuevos tratamientos”, añade sobre la capacidad prospectiva de la herramienta, bautizada con el nombre de Dynamic BH3 Profiling y protegida por patente.

Ahora, de regreso con una beca Ramón y Cajal en el IBEC, el próximo de reto de Montero es miniaturizar esta técnica, que ya se utiliza en algunos hospitales estadounidenses, y conseguir resultados a partir de muy poca muestra, con biopsias que no necesiten de cirugía, para interrogar a las células en directo.