Una vacuna ofrece la esperanza de inmunizar contra enfermedad cardiovascular

Una vacuna para inmunizar a las personas contra altos niveles de colesterol y el estrechamiento de las arterias causadas por acumulación de material graso (aterosclerosis) puede ser posible después de los resultados exitosos en ratones. Ahora, un ensayo de fase I en pacientes ha comenzado a ver si los resultados se traducen a los seres humanos.

El estudio, que se publica en el European Heart Journal, es el primero en demostrar que es posible inmunizar a ratones modificados genéticamente con una molécula que hace que el cuerpo produzca anticuerpos contra una enzima llamada PCSK9 (Proprotein covertase subtilisin / Kexin tipo 9), que juega un papel en la prevención de la eliminación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol "malo") de la sangre.

Las personas con altos niveles de colesterol LDL, ya sea debido a su herencia genética, o a la mala alimentación y estilos de vida, tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar enfermedades cardiovasculares prematuramente. Estas enfermedades del corazón y los vasos sanguíneos, causadas por la aterosclerosis, han superado las infecciones como la principal causa de enfermedad y muerte en todo el mundo. En la actualidad, las drogas como las estatinas se pueden utilizar para reducir el colesterol LDL, pero tienen que ser tomadas sobre una base diaria y, aunque generalmente son bien tolerados, pueden causar efectos secundarios adversos en algunas personas. Los últimos compuestos aprobados para disminuir el colesterol son anticuerpos monoclonales dirigidos a PCSK9, que son altamente efectivos, pero su efecto es de corta duración, lo que resulta en una re-aplicación frecuente y costosa.

La investigación publicada muestra que la vacuna AT04A, cuando se inyecta bajo la piel en ratones que han sido alimentados con grasa, al estilo occidental de alimentos con el fin de inducir el colesterol alto y el desarrollo de la aterosclerosis, redujo la cantidad total de colesterol en un 53%, el daño aterosclerótico a los vasos sanguíneos en un 64%, y la reducción de los marcadores biológicos de la inflamación de los vasos sanguíneos en un 21-28%, en comparación con los ratones no vacunados. Además, los anticuerpos inducidos permanecieron funcionales durante todo el período del estudio y las concentraciones eran todavía altas al final del estudio.

El Dr. Günther Staffler, director de tecnología de AFFiRis (la empresa que desarrolló AT04A) y uno de los autores del estudio, dijo que: "AT04A fue capaz de inducir anticuerpos que se dirigieron específicamente a la enzima PCSK9 a lo largo del período de estudio en la circulación de los tratados. Como consecuencia, los niveles de colesterol se redujeron de forma consistente y duradera, lo que resultó en una reducción de los depósitos de grasa en las arterias y el daño aterosclerótico, así como una reducción de la inflamación de la pared arterial.

"La reducción en los niveles de colesterol total se correlacionó significativamente con la concentración de anticuerpos inducida, demostrando que los anticuerpos inducidos causaron la reducción en el colesterol y también son responsables en última instancia de la reducción del desarrollo de la aterosclerosis. Como las concentraciones de anticuerpos se mantuvieron altas al final del estudio, se supone que continuarían a reducir los niveles de colesterol durante algún tiempo después, lo que resulta en un efecto de larga duración, como se ha demostrado en estudios anteriores.

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"Si estos resultados se traducen exitosamente en seres humanos, esto podría significar que, como los anticuerpos inducidos persisten durante meses después de una vacunación, podríamos desarrollar una terapia de larga duración que, después de la primera vacunación, sólo necesita un refuerzo anual. Un tratamiento eficaz y más conveniente para los pacientes, así como un mayor cumplimiento por parte del paciente".

La enzima PCSK9 se hace en el hígado y se bloquea en los receptores de colesterol LDL, reduciendo su capacidad para deshacerse del colesterol LDL de la sangre. Cuando se inyecta, AT04A hace que el cuerpo produzca anticuerpos que bloquean la función de PCSK9, de modo que la actividad de los receptores de colesterol LDL se incrementa.

"La forma en que se administra AT04A es comparable a una vacuna", explicó el Dr. Staffler. "Sin embargo, la diferencia entre una vacuna convencional y nuestro enfoque es que una vacuna induce anticuerpos que son específicos a las proteínas bacterianas o virales que son extrañas para el cuerpo -patógenos- mientras que AT04A induce anticuerpos contra una proteína diana que es producida por el cuerpo. Esto es realmente un enfoque inmunoterapéutico en lugar de un enfoque de la vacuna".

En 2015, un estudio clínico de fase I comenzó en el Departamento de Farmacología Clínica de la Universidad Médica de Viena, Austria, estudiando AT04A y otra molécula AT06A en 72 personas sanas para evaluar su seguridad y actividad. Se espera que el estudio finalice a fines de este año.

En un editorial adjunto, el profesor Ulrich Laufs, de la Universidad de Saarland, Alemania, y el profesor Brian Ference, de la Universidad de Bristol, en el Reino Unido, y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, en Detroit, Estados Unidos, escriben: "Parece prometedor evaluar más a largo plazo la reducción del colesterol LDL mediante la vacunación contra PCSK9 para la prevención de eventos ateroscleróticos". Sin embargo, dicen que "la seguridad, la respuesta en los seres humanos y los muy importantes pero desconocidos efectos inmunes a largo plazo deben ser tratados con mucho cuidado durante el curso del desarrollo clínico". En particular, las reducciones en el colesterol total a través de las estatinas y otros fármacos se asocian con un aumento en la diabetes de nueva aparición. "Por lo tanto, una posible preocupación de seguridad para la reducción a largo plazo del colesterol LDL con una vacuna dirigida contra PCSK9 es el potencial para un mayor riesgo de diabetes de nueva aparición". En el corto plazo, el efecto reductor del colesterol LDL de estatinas e inhibidores de PCS9 parece supera con creces los riesgos de la diabetes de nueva aparición ".