Sin precedente: curas de hasta en 94% en enfermos terminales de leucemia con terapia de células T modificadas

Científicos estadounidenses, alemanes e italianos obtienen remisión completa en altos porcentajes de enfermos de leucemia linfoblástica aguda, linfoma y linfoma non-Hodgkin.

Rodrigo Lara Serrano. Aunque ya había algunos atisbos de la posibilidad de un cambio revolucionario en el tratamiento de al menos un tipo de cánceres (el caso de la cura total de una niña con leucemia mediante terapia génica el año pasado, por ejemplo), los anuncios hechos esta semana en la reunión anual American Association for the Advancement for Science (AAAS), confirmaron y sobrepasaron las esperanzas.

Stanley Riddell, del Fred Hutchinson Cancer Research Center (estado de Washington, EE.UU.) reveló durante el encuentro datos de ensayos con enfermos “donde todo había fallado” y su supervivencia, entonces, “podía ser proyectada para tener no más de dos a cinco meses más de vida”. ¿Qué pasó? Luego del uso de una terapia con célula T modificadas, en un estudio, el 94% de los participantes, los que sufrían leucemia linfoblástica aguda, vio desaparecer sus síntomas completamente. Y no sólo ellos, pacientes con otros tipos de cánceres, siempre de la sangre, llegaron a tener respuestas mayores al 80% y más de la mitad presentaron una remisión completa de la enfermedad.

Ridell no pudo ser más tajante y claro al resumir sus sentimientos: “Para ser honestos, esto no tiene precedentes en la medicina: obtener estar tasas de respuesta en este rango y en estos pacientes con la enfermedad tan avanzada”.

En el encuentro no estaba sólo Ridell, sino también otros dos de los líderes en este campo: el profesor Dirk Busch, de la Universidad Técnica de Munich (TUM) y la profesora Chiara Bonini del Instituto Científico San Raffaele, Italia. El primero de ellos, Busch, indicó que “hay mucha competencia científica (en el tema), por supuesto, así como el creciente interés de la industria”. Ahora, continuó, “lo que aportamos al juego es, en primer lugar, la convicción de que hay que seleccionar las células adecuadas para generar productos de células óptimas para la terapia, junto con técnicas superiores para hacerlo”.

Sucede que este nuevo tipo de terapia no es simple. Se basa en la idea de usar la células inmunes T, o “asesinas”, que reconocen y responden a las amenazas contra la salud y proveen una memoria (inmunológica) a los largo de la vida que previene que ésas enfermedades vuelvan a aparecer. No obstante, en los casos de las enfermedades crónicas, las células T, más bien de acción reactiva, tienden a desaparecer. Hasta ahora.

Recientes avances trajeron la idea de poner en práctica el usarlas para luchar contra, precisamente, las infecciones crónicas, y aún los cánceres. Fácil pensarlo, lograrlo no tanto. El modelo es el siguiente: se busca reproducir estas células “asesinas” y “diseñarlas” o “entrenarlas” para que, una vez dentro del cuerpo del paciente, se dirijan en busca de una molécula asociada a la enfermedad y la eliminen. Hay varios obstáculos que sortear para lograr tal objetivo. Primero, la identificación o la generación de las células T que serán más eficaces para cada caso individual (ya sea del paciente o de un donante adecuado). Dos, evitar o contrarrestar los efectos secundarios potenciales. Y, tres, la búsqueda de formas de acortar el camino del banco de desarrollo a la cama del enfermo. Felizmente, en los últimos dos a tres años se ha reportado avances en los tres frentes, incluyendo –ahora– los datos de los primeros ensayos clínicos ya citados.

Respecto del primero de los desafíos, Busch, Riddell, y sus colegas (trabajando dentro del Instituto de Estudios Avanzados TUM Grupo de Enfoque sobre Procesamiento de Células Clínica y Purificación) han desarrollado métodos para seleccionar rápidamente subconjuntos de células T definidos para aplicaciones clínicas. Las células T de memoria central (TCMs) son de especial interés: las TCMs pueden injertarse, expandirse, y persisten a largo plazo, incluso en números muy bajos de células transferidas. Además, pueden ser diseñadas genéticamente para expresar nuevos receptores de antígeno de orientación sin afectar a su comportamiento in vivo (o sea, ya dentro del cuerpo). Los primeros ensayos clínicos con células T modificadas que expresan los receptores de los llamados antígenos quiméricos que reconocen un antígeno de la leucemia de células B (anti-CD19-CAR), han proporcionado excelentes resultados, incluyendo los casos de remisión completa de la fase terminal en malignidades transmitidas por la sangre. Los alentadores resultados también se han visto en los ensayos clínicos de terapia adoptiva de células T contra las infecciones crónicas.

En cuanto al segundo de los obstáculos antes señalados, los investigadores están explorando las salvaguardias que permitan, en caso de efectos secundarios, la eliminación selectiva de las células T modificadas genéticamente utilizadas para la terapia. Uno de tales mecanismos de seguridad ha sido probado con éxito en modelos animales preclínicos y ya ha sido transferido a pacientes humanos. “Pusimos un marcador en las células T, por lo que podemos dar un anticuerpo que se une a las células que hemos diseñado, pero no otros”, explica Busch. De modo que “si un anticuerpo se une a una célula, a continuación otros mecanismos inmunes se activan eliminándola. Llamamos a esto toxicidad celular mediada por anticuerpos".

Para el investigador, el objetivo más amplio es asegurarse de que los productos de células terapéuticas sean tan bien comprendidos y definidos, como así respaldados por los mecanismos de seguridad, que el mismo enfoque actual puede ser utilizado con confianza para tratar diferentes pacientes, de forma individualizada. “Creemos que mientras las células de nuestros productos sean más definidas, más predecible será el resultado clínico”, dice Busch.

Volviendo a los ensayos clínicos, los científicos aclararon que, por ejemplo, en el caso del grupo de los pacientes en que la remisión fue un 94%, los síntomas podrían reaparecer, pero hay confianza en que, eventualmente, las células T modificadas los protejan a lo largo del tiempo. Queda mucho camino y experimentación por delante, pero las expectativas son extraordinarias. Quizás sólo el surgimiento de los antibióticos podría ser algo comparable, cuando se piensa que en otro estudio, sobre 40 pacientes con linfoma, la remisión total ocurrió en el 50% y en un tercero, afectados por un linfoma non-Hodgkin, la cifra superó el 80%.

Importa destacar que lo científicos y sus centros de estudio pusieron en marcha un spin off comercial llamada STAGE Cell Therapeutics, la cual se ha fusionado con Juno Therapeutics, con sede en Seattle. La sede en Munich de Juno Therapeutics GmbH es la rama europea de la compañía.

Imagen: Dirk Busch. Gentileza de Astrid Eckert/ TUM, Munich