Guo-Li Ming: “Entendimos cómo ataca el zika a los bebés gracias a los minicerebros de laboratorio”

Guo-Li Ming (China, 1970) estudió medicina maternofetal en su país natal, pero al final fue la investigación la que captó su atención. Se acabó doctorando en Biología en la Universidad de San Diego en California para centrar sus estudios en el desarrollo de las neuronas. Su trabajo pionero con organoides de cerebro reveló algunos los mecanismos por los que el virus del Zika provoca microcefalia en recién nacidos, una relación que no estuvo clara hasta 2016. Hoy utiliza células madre para entender mejor enfermedades como la esquizofrenia y el autismo.

-A pesar de su nombre, los organoides no son exactamente órganos. ¿Cómo se obtienen?

-Son cultivos en tres dimensiones obtenidos a partir de iPS [células madre pluripotentes inducidas, obtenidas a partir de células adultas ya diferenciadas]. En nuestro caso los llamamos ‘minicerebros’. Gracias a ellos puedes ver la conversación entre diferentes tipos celulares durante el desarrollo del cerebro y estudiar sus mutaciones y las enfermedades neurológicas que estas provocan.

-¿Qué enfermedades podemos estudiar con estos minicerebros?

-Como los organoides se parecen a un cerebro en crecimiento, podemos usarlos para estudiar cualquier enfermedad neuronal que tenga que ver con el desarrollo: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, autismo… Queremos descubrir qué cosas pasan durante las primeras fases del desarrollo que contribuyen a que aparezca la patología. Por ejemplo, gracias a los ‘minicerebros’ hemos visto que ciertos tipos de neuronas no se generan correctamente en organoides con autismo.

“Como los organoides se parecen a un cerebro en crecimiento, podemos usarlos para estudiar enfermedades neuronales que tienen que ver con el desarrollo”

-Entonces, ¿todas estas enfermedades tienen algo en común desde el punto de vista molecular?

-Esa es una pregunta que nos hacemos y para la que nadie tiene respuesta todavía. Creo que los organoides pueden resolver esta cuestión. Conocemos muchas mutaciones que producen esquizofrenia, ¿pero todos los genes afectados hacen lo mismo o siguen rutas moleculares diferentes? En el caso de esta enfermedad, las mutaciones afectan al funcionamiento de las neuronas y del sistema inmune.

-¿Cómo podemos crear modelos fiables de un órgano como el cerebro, que no comprendemos del todo?

-Por algún sitio hay que empezar. También se utilizan modelos animales, aunque sabemos que hay muchas diferencias entre el cerebro de un ratón y el de un ser humano. Necesitamos un buen modelo para investigar y creo que los organoides lo son. Conforme vayamos ampliando nuestro conocimiento, podremos generar cerebros más sofisticados para responder cuestiones más complejas.

-Entonces, ¿los organoides sustituirán a la experimentación con ratones? 

-No creo que los ratones desaparezcan del laboratorio porque podemos aprender muchísimo al combinar la investigación en animales y con organoides. Estos últimos se cultivan en condiciones in vitro y esto supone una limitación, porque en ellos nos faltan las interacciones fisiológicas con los sistemas inmunológico y vascular. Tienen una mayor semejanza con el cerebro humano, pero no permiten estudiar todo.

-¿Se podría obtener un cerebro completo con la tecnología de producción de los organoides? 

-La maduración es otra limitación: un cerebro humano necesita años para desarrollarse y estar completo, pero en condiciones de cultivo solo podemos cultivarlo hasta 300 días. Las células in vitro siguen su reloj interno. Se está trabajando para mejorar esta tecnología. 

“No creo que los ratones desaparezcan del laboratorio por el uso de organoides”

-¿Quiere eso decir que algún día se podrán trasplantar organoides?

-No todo se reduce a trasplantes o investigación. Hay otras aplicaciones de interés, por ejemplo, podemos utilizar estas células como recurso para tratar otras enfermedades y desarrollar una medicina personalizada. Sabemos que pacientes con la misma enfermedad responden de forma diferente al tratamiento. En vez de probar fármacos con ellos, podemos hacerlo en los organoides para ver qué funciona y qué no. 

-¿Y trasplantar un cerebro a un ser humano? 

-En el futuro será posible reemplazar parte del cerebro. Sabemos que el párkinson o las apoplejías dañan las neuronas de una zona muy concreta. El trasplante es mucho más difícil. El cerebro es el órgano más complejo del cuerpo debido a sus muchos tipos celulares. Para trasplantar un corazón conectas vasos sanguíneos, pero en el cerebro pequeñas neuronas forman conexiones muy intricadas con muchas células diferentes. Si no se hiciera bien, el daño podría ser mayor que el beneficio.

-¿Se podría acabar con estas enfermedades mediante la edición genética? 

-Que una única mutación se relacione con una enfermedad es muy raro. Normalmente la causa de las dolencias es la acumulación de pequeñas mutaciones en muchos genes diferentes y eso dificulta la edición genética. Además, no sabemos cuál es el gen responsable de muchas enfermedades. Conocemos algunas mutaciones que causan el párkinson, pero solo en el 5 o 10% de los pacientes. Lo mismo con la ELA y la esquizofrenia. 

“En el futuro podremos reemplazar parte del cerebro para curar enfermedades como el párkinson”

-Durante el brote de 2015 la relación entre el virus del zika y el nacimiento de bebés con microcefalia no estaba aún clara. ¿Cómo lograron demostrarla? 

-No podíamos investigar con bebés, así que usamos organoides para ver cómo crecían después de haberlos infectado con zika. Vimos que se quedaban mucho más pequeños de lo normal tras la infección, del mismo modo que pasaba en los recién nacidos. Descubrimos que el virus ataca a las células madre neuronales y reduce el número de neuronas que producen. Esto implica que se puede combatir el problema creando fármacos que protejan a esas células del daño causado por el virus.

-El virus del zika recibió gran atención mediática hace unos años. ¿Volverá a ser un problema? 

-El 80% de la población desarrolla inmunidad. En las áreas de las que proviene [Uganda] probablemente la mayoría de la población ha sido infectada y ha desarrollado una respuesta inmune para deshacerse del virus. Pero es una amenaza en lugares que no se han visto expuestos hasta hace poco: todavía están naciendo bebés con microcefalia en lugares como Puerto Rico, Brasil y EE UU, lo que quiere decir que aún es un problema.