Una nueva opción de tratamiento para el cáncer de pulmón resistente

Dos medicamentos para la leucemia recientemente aprobados podrían incorporarse también al tratamiento contra el cáncer de pulmón resistente al tratamiento, y se espera que se inicie un ensayo clínico en Toronto (Canadá) y Zagreb (Croacia) a finales de este año para evaluar uno de ellos, según publican en revista 'Nature Chemical Biology'.

Investigadores dirigidos por Igor Stagljar, profesor de genética molecular y bioquímica en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular, hicieron los hallazgos utilizando un nuevo método basado en células vivas desarrollado por su equipo para identificar moléculas pequeñas que atacan mutaciones específicas en células cancerosas.

"La resistencia a los medicamentos es un gran problema para los pacientes con cáncer de pulmón --señala Stagljar--. Nuestra nueva tecnología nos permite encontrar moléculas que podrían usarse contra los cánceres para los cuales no hay otras opciones de tratamiento disponibles".

Los investigadores identificaron gilteritinib y midostaurina, dos medicamentos ya aprobados para pacientes con una forma particular de leucemia, como tratamientos potenciales para pacientes con cáncer de pulmón con receptor de factor de crecimiento epidérmico triple mutante (EGFR). Los tumores en estos pacientes son altamente resistentes a la terapia disponible.

El equipo de Toronto espera demostrar la eficacia de estos medicamentos en ensayos con pacientes, y el ensayo de gilteritinib se lanzará primero. Si tiene éxito, gilteritinib podría convertirse en unos años en un nuevo tratamiento estándar de atención para aproximadamente 60.000 pacientes con cáncer de pulmón en todo el mundo que tienen EGFR triple mutante.

"Ya tenemos la sensación de que las dosis de gilteritinib son seguras para los humanos --asegura Adrian Sacher, oncólogo del Centro de Cáncer Princess Margaret de Toronto, en la Red de Salud de la Universidad, que dirigirá el ensayo--. Solo necesitamos demostrar eficacia y, con suerte, convertirlos en una opción de tratamiento novedosa para pacientes con cáncer de pulmón que hayan desarrollado resistencia a las terapias dirigidas actuales".

El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más común de la enfermedad con aproximadamente una quinta parte de los casos en América del Norte causados por mutaciones EGFR.

EGFR es un receptor de la superficie celular que regula la proliferación celular y pertenece a una clase de proteínas conocidas como receptores tirosina quinasas (RTK). Las mutaciones oncogénicas hacen que el receptor sea hiperactivo, estimulando la división celular.

Hay docenas de fármacos inhibidores de la quinasa aprobados que se dirigen a mutaciones específicas en el dominio catalítico del receptor, pero los tumores rápidamente adquieren nuevas mutaciones y se vuelven resistentes a los fármacos.

Un tercio de los pacientes con cáncer de pulmón que reciben osimertinib, un fármaco de último recurso aprobado en 2017 contra el EGFR de doble mutación, desarrollará la mutación C797S resistente al tratamiento en un plazo de seis a nueve meses.

En un intento por adelantarse a la enfermedad, los científicos buscan identificar medicamentos que puedan atacar las mutaciones que surgen en respuesta al tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los métodos se basan en tubos de ensayo y se centran en encontrar nuevos inhibidores de quinasas. En consecuencia, los candidatos a fármacos prometedores a menudo no son adecuados como terapéuticos, ya sea porque no penetran en las células o porque sus efectos se ven alterados por otros factores celulares.

La herramienta desarrollada por el equipo de Stagljar supera estos obstáculos mediante la prueba de posibles moléculas de fármacos directamente en las células vivas. Denominado 'MaMTH-DS', para la detección de fármacos de dos híbridos de membrana de mamíferos, el método todo en uno permite la identificación de candidatos a drogas que ingresan a las células y se dirigen a los receptores en su entorno natural.

"La ventaja de nuestro método es que lo estamos haciendo en células vivas, donde tenemos todas las otras máquinas moleculares presentes que son importantes para la transducción de señales --señala Stagljar--. Además, los compuestos se pescan a dosis muy bajas, lo que nos permite evaluar tanto la permeabilidad como la toxicidad al mismo tiempo".

Además, MaMTH-DS permite la identificación de moléculas de fármacos que se dirigen no solo a la actividad de la quinasa del receptor, sino también a sus interacciones con otras proteínas celulares.

En un estudio de prueba de principio, el equipo buscó pequeñas moléculas que pueden atacar la mutación C797S que confiere resistencia en el triple mutante EGFR. Un análisis de casi 3.000 moléculas reveló cuatro compuestos prometedores que no tenían ningún efecto en el receptor normal, lo que significa que los fármacos tendrían menos probabilidades de dañar las células sanas.

Además de midostaurina y gilteritinib, el último de los cuales se probará en un ensayo piloto de aproximadamente 20 pacientes con cáncer de pulmón cuyos tumores albergan la mutación C797S, el estudio también reveló dos moléculas más prometedoras.

Una de estas moléculas, conocida como EMI1, actúa sobre el EGFR mutante de una manera completamente nueva, no inhibiendo su actividad de quinasa, sino dirigiendo la degradación del receptor con la ayuda de otras maquinarias moleculares. Los investigadores piensan que el mecanismo de acción más complejo de EMI1 hará que sea más difícil para los tumores desarrollar resistencia a él.

Stagljar está trabajando con Rima Al-awar, Jefe de Innovación Terapéutica y Descubrimiento de Fármacos, y su equipo de química médica en el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer (OICR), para crear una versión mejorada de la molécula EMI1 antes de que su capacidad para reducir tumores evaluado en modelos de cáncer animal y eventualmente pacientes.

"El enfoque de detección imparcial del grupo de Stagljar tiene el mérito de identificar inhibidores de moléculas pequeñas que podrían actuar a través de nuevos mecanismos de acción que de otro modo escaparían de la detección mediante estrategias convencionales de desarrollo de fármacos, como se muestra en este estudio de prueba de principio", apunta Marino Zerial, director gerente del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Dresden, Alemania y uno de los colaboradores de Stagljar.