Dos desafíos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama estrógeno-positivo (ER +) han sido una incapacidad para predecir quién responderá a las terapias estándar y los eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento. Un estudio en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas reveló nueva información sobre cómo los biomarcadores de la proteína retinoblastoma (Rb) y la ciclina E citoplásmica podrían indicar qué pacientes responderán mejor a las terapias de primera línea actuales.

El estudio también descubrió que la combinación de la terapia actual con los inhibidores de la autofagia resultará en el uso de una quinta parte de la dosis del tratamiento estándar, lo que podría reducir significativamente los efectos secundarios asociados con esta terapia. Los hallazgos fueron publicados en la edición del 27 de junio de Nature Communications.

El tratamiento estándar, que consiste en palbociclib, a menudo tiene efectos secundarios adversos y no todos los pacientes ER + responden a la terapia. Palbociclib inhibe las proteínas llamadas CDK4 y CDK6 (CDK4 / 6) y las células tumorales escapan de esta inhibición activando la autofagia, un proceso que permite que las células cancerosas prosperen incluso cuando carecen de nutrientes. Al combinar palbocicilb con inhibidores de autofagia en células que expresan Rb normal y ciclina E nuclear, la dosis de palbociclib se redujo significativamente.

Khandan Keyomarsi, profesor de Oncología de Radiacion Experimental, dirigió un equipo que demostró cómo CDK4 / 6 y los inhibidores de autofagia inducen sinérgicamente la senescencia celular en Rb-positivo cytoplasmic ciclina E negativos. Los inhibidores de CDK4 / 6 están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA).

"Nuestros hallazgos podrían afectar la mayoría de los cánceres de mama ER + y HER2-negativos que representan alrededor del 60% de los cánceres de mama avanzados", dijo Keyomarsi. "Hemos demostrado por primera vez la evidencia de que Rb y ciclina E citoplásmica tienen un efecto muy fuerte en la predicción de la respuesta a la actual línea estándar de primera línea para esta población de pacientes, la terapia hormonal más palbociclib. También descubrimos que mediante la inhibición de la vía como la autofagia que causa que las células tumorales escapen a la inhibición del crecimiento palbociclib, el inhibidor CDK4 / 6 fue más eficaz ".

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La desregulación de las proteínas del punto de control del ciclo celular, como CDK4 / 6, es un sello clave del cáncer, dando como resultado un crecimiento celular incontrolado y la formación de tumores. Algunos inhibidores de CDK4 / 6, incluyendo palbociclib, ribociclib y abemaciclib, han demostrado potencial en estudios preclínicos y clínicos en numerosos tumores sólidos. Palbociclib ha demostrado beneficios en ensayos de Fase II y III en cánceres de mama ER + avanzados, duplicando la supervivencia libre de progresión en comparación con fármacos como letrozol o fulvestrante y actualmente se está evaluando clínicamente en otros tumores sólidos.

"Los datos proporcionados a través de The Cancer Genome Atlas revelaron alteraciones en la vía CDK4 / 6 / ciclina D en alrededor del 35% de los pacientes, convirtiendolo en una población ideal para la orientación CDK4 / 6", dijo Keyomarsi. "Nuestro estudio mostró que la inhibición de la CDK4 / 6 y vias de autofagia cooperan para inducir la inhibición del crecimiento sostenido y la senescencia in vitro e in vivo, en el pecho y otros tumores sólidos y mostró cómo la inhibición de la autofagia puede disminuir significativamente la dosis de palbociclib necesaria para tratar el cáncer de mama. Creemos que esta nueva estrategia puede mejorar la eficacia de otros tratamientos con inhibidores de la CDK4 / 6 como ribociclib y abemaciclib, concluyó".

Los hallazgos del equipo indicaron que el estado de Rb y ciclina E predice la respuesta a una combinación de CDK4 / 6 y la inhibición de autofagia en modelos preclínicos y que el bloqueo de autofagia tiene éxito para revertir la resistencia a palbociclib.

"La resistencia a palbociclib es una limitación significativa de este tratamiento que no es curativo y no prolonga la supervivencia, aunque las respuestas transitorias y la prolongación de la respuesta han formado la base de la aprobación de la FDA", dijo Keyomarsi. "Nuestro estudio proporciona evidencia de que los modelos de cáncer de receptores hormonales negativos e incluso cánceres de mama no malignos pueden responder a la combinación de palbociclib y la inhibición de la autofagia, cuando se seleccionó sobre la base de Rb y ciclina E citoplásmica, lo que representa una oportunidad terapéutica completamente nueva para estos Cánceres ".

Keyomarsi y sus colegas anticipan futuros estudios clínicos basados ​​en esta evidencia preclínica y clínica con el objetivo de desarrollar aplicaciones clínicas y de traslación.